L'histoire de Megadeth, c'est dabord l'histoire d'une rancune. Celle du guitariste Dave Mustaine, en l'occurrence. Membre de Metallica depuis 1981, ce dernier est particulièrement actif sur l'album Kill 'Em All (1983), et participe également aux séances d'enregistrement de deux morceaux de l'album suivant (« The Call of Ktulu » et « Ride the Lightning »). Mais sa consommation excessive de drogues et, surtout, son activité de dealer déplaisent aux autres membres de Metallica qui lui signifient son congé en avril 1983. Il s'associe au bassiste David Ellefson pour créer un nouveau groupe baptisé Megadeth (littéralement : un million de morts) avec le but affiché d'assassiner artistiquement son ancienne formation.
Dave l'embrouille
Ephémèrement quatuor, Megdeth devient un trio en 1985 lors de l'enregistrement de son premier album, Killing Is My Business... And Business Is Good avec Gar Samuelson à la batterie et Chris Poland à la guitare rythmique. De temps à autre, Kerry King, guitariste de Slayer, vient donner un coup de main à Megadeth, notamment sur scène. Cette aide, cependant, ne dure pas. Mustaine étant très doué pour se faire détester, King quitte l'aventure en claquant la porte, vouant une haine au fondateur de Megadeth au moins aussi viscérale que celle que ce dernier porte aux membres de Metallica.
Vic Rattlehead superstar
Évoluant dans un registre thrash metal plus brutal que celui de Metallica et somme toute assez proche de Slayer, Megadeth commence à se faire un nom sur la scène heavy metal dès 1986. C'est également à cette époque qu'apparaît la figure de Vic Rattlehead sur les productions de Megadeth. Cette mascotte morte-vivante aux orbites recouvertes de plaques d'acier est tout d'abord dessinée par Mustaine lui-même avant d'être définitivement conceptualisée par Edward Repka sur la pochette de l'album Peace Sells... But Who's Buying? même si par la suite, d'autres artistes viendront étoffer l'image du zombie le plus cool de toute l'histoire du rock.
Mus-teigne
En 1987, l'irrascible Mustaine congédie brutalement Samuelson et Poland, accusés de taper dans la caisse du groupe pour financer leur propre consommation de drogues. Ejectés sans ménagement, les deux musiciens sont remplacés au pied levé par le batteur Chuck Behler et le guitariste Jay Renolds que Mustaine vire très rapidement pour lui préférer Jeff Young. C'est avec cette nouvelle composition que Megadeth rentre en studio pour son troisième album : So Far, So Good... So What? en 1984 qui s'écoule à plus d'un million d'exemplaires mais se fait concasser par la critique.
Désintox
Arrêté pour détention de drogues, Mustaine est contraint de suivre une cure de désintoxication en 1988. Remis à neuf, celui-ci engage le guitariste Marty Friedman et Megadeth entame l'écriture et l'enregistrement de Rust in Peace en 1990. Avec le « Mustaine nouveau », le groupe de Vic Rattlehead enregistre ce que les amateurs considèrent comme le meilleur album de Megadeth à ce jour. Countdown to Extinction, en 1992, voit le groupe évoluer vers un son plus « grand public » et un look plus glam.
À tout le monde
Youthanasia, en 1994, ne fait que confirmer la tendance. Si le groupe sait rester fidèle au heavy metal avec des morceaux comme « Killing Road », la ballade au refrain francophone, « A tout le monde », surprend les fans dont certains s'indignent même du revirement un peu sirupeux de Megadeth. À quelques occasions, le groupe est sifflé lorsqu'il l'entame sur scène. Cela n'empêche cependant nullement l'album d'être un succès. Les années qui suivent voient les membres de megadeth se séparer et suivre des chemins différents, sans pour autant annoncer le split officiel du groupe.
Ainsi, Mustaine se consacre surtout au projet The Craving, un groupe punk, la sortie du disque MD.45 et la fondation de l'organisation de concerts Gigantour. Du fait de ses nouvelles croyances religieuses, Dave Mustaine refuse à plusieurs reprises de se produire en compagnie de groupes satanistes ou dont les paroles blasphèment la parole divine.
Le monde veut un héros
Megadeth revient en 1997 avec Cryptic Writings, un album plus mélodique qui rencontre là encore le succès.